3D打印技術在骨腫瘤精準化治療中的研究進展
魔猴君 行業(yè)資訊 907天前
在過去的幾十年間，由于新輔助化療、影像學檢查、外科手術的進步，保肢手術已成為治療惡性 骨腫瘤 的最佳選擇。傳統(tǒng)的腫瘤手術可能會由于腫瘤切除不全或假體匹配不準出現(xiàn)局部復發(fā)、假體松動、感染等風險。隨著3D打印技術在骨科手術中的應用，徹底改變了骨腫瘤手術的傳統(tǒng)概念，其準確性、穩(wěn)定性、安全性的特點使腫瘤精確切除和個性化重建成為可能。
3D打印技術又稱增材制造，是快速成型技術的一種，是根據(jù)預先設計的形狀，通過連續(xù)逐層堆疊來實現(xiàn)制造。各行各業(yè)出現(xiàn)了越來越多的3D打印產(chǎn)品，3D打印技術也已經(jīng)廣泛應用于多個臨床學科中并在實踐中取得了巨大的成功。骨科常用的增材制造技術包括立體光固化、選擇性激光燒結和熔融沉積成型等。由于骨腫瘤發(fā)病部位多累及重要關節(jié)，解剖結構復雜，手術過程中需要精確切除腫瘤，避免損傷關鍵的神經(jīng)、血管，并且腫瘤切除后不規(guī)則的缺損形狀為其重建帶來了巨大挑戰(zhàn)。目前，3D打印技術已經(jīng)貫穿骨腫瘤外科治療的始終，同時聯(lián)合多種數(shù)字骨科技術的輔助，為患者提供了精準化治療方案，本文就3D打印技術在骨腫瘤手術中的應用進展作一綜述。
△圖源：武漢協(xié)和醫(yī)院
數(shù)字骨科技術概述
數(shù)字骨科是一門新興的交叉學科，通過將計算機數(shù)字技術與骨科診療整合起來，從而實現(xiàn)了精準的外科治療，為外科醫(yī)生和患者提供了更好的選擇。目前，在骨腫瘤外科治療中，常用的數(shù)字骨科技術包括3D打印、圖像融合、計算機導航和有限元分析等方法，解決了傳統(tǒng)骨腫瘤手術存在的諸多難題。值得矚目的是，3D打印技術在骨腫瘤的臨床治療中已經(jīng)取得了令人滿意的療效，但仍然存在一些問題需要改進。因此，近年來許多學者提出以3D打印技術為核心，其他數(shù)字骨科技術聯(lián)合輔助應用的精準化外科治療策略，可以更科學地評估患者的病情，制定最佳的手術策略，從而實現(xiàn)更精準的腫瘤切除與缺損重建，為患者帶來了福音（見圖1）。
3D打印技術在骨腫瘤術前規(guī)劃中的應用
在骨腫瘤手術中，應用3D打印解剖模型是輔助腫瘤切除最簡單的方法。3D打印模型通過術前獲取患者的CT及MRI數(shù)據(jù)來識別目標區(qū)域的解剖結構，隨后采用專業(yè)軟件對其分割處理轉換為數(shù)字3D模型，根據(jù)臨床需求選擇合適的材料來完成模型的制備。相比于2D影像圖像，3D打印模型能夠更加立體、直觀地反映出骨腫瘤的邊界及周圍解剖結構，使外科醫(yī)生能夠感觸到腫瘤的真實大小，做出更準確的診斷和手術計劃，在術中更好地保護重要血管和神經(jīng)，避免術后并發(fā)癥的出現(xiàn)。孔金海等報道了3D打印模型在脊索瘤切除中的臨床應用，術前通過薄層CT數(shù)據(jù)制作的3D打印模型成功展現(xiàn)了病變部位及解剖，使術者直觀認識了腫瘤邊界與正常組織的關系，成功指導了術者術前手術方案的制定。
雖然用CT數(shù)據(jù)能成功重建3D模型來識別病變部位，但CT數(shù)據(jù)無法準確分辨軟組織結構，與術中實際腫瘤仍存在一定誤差，因此有學者提出將CT數(shù)據(jù)與MRI融合起來進行建模，發(fā)揮各自優(yōu)勢，清晰地呈現(xiàn)軟組織和骨骼等硬組織，使特殊部位的腫瘤切除更加真實，提高手術效率和安全性。張亞等采用3DMRI序列與CT建模配準結合的方式，利用核磁對軟組織天然成像的優(yōu)勢完整重現(xiàn)了骶骨腫瘤的解剖結構。骶骨毗鄰盆腔臟器，神經(jīng)、血管伴行復雜，在3D打印模型中通過不同顏色區(qū)分不同結構，使術者對腫瘤與神經(jīng)、血管的空間關系有更為深刻的認識，有效輔助醫(yī)生進行術前規(guī)劃和模擬，在保證手術療效的基礎上提升了切除、重建的精準性，縮短了手術時間，減少了并發(fā)癥的出現(xiàn)。Cherkasskiy等利用熔融沉積制造技術（FDM）結合ABS樹脂纖維制備了3D打印股骨近端模型，通過設置蜂窩填充模式的打印參數(shù)，來模擬真實骨骼截骨時的阻力，用于股骨近端截骨術的規(guī)劃和臨床應用并取得了良好的手術效果，這種模型實現(xiàn)了從形似到神似的轉變，對于外科醫(yī)生解決復雜手術的術前模擬問題提供了新思路。此外，我中心將3D打印腫瘤模型用于醫(yī)學生的臨床教學中，使醫(yī)學生更加直觀、深入地了解骨腫瘤手術相關的步驟及相關解剖結構，在臨床教學中有著廣泛的應用前景。隨著3D打印技術和圖像融合技術的進步，3D打印模型突破傳統(tǒng)技術的限制，為術前規(guī)劃提供了巨大潛力，筆者認為能夠模擬出骨骼組織質(zhì)感的材料和打印技術將是下一步的研究方向。
3D打印技術輔助骨腫瘤術中精準化治療
3D打印導板在腫瘤精準切除中的應用 骨腫瘤手術成功的關鍵是在精確切除腫瘤的同時盡可能地保留正常骨組織及重要肌腱和韌帶等，確?；颊咝g后功能的恢復。3D打印個性化導板的應用使術者能更加準確地執(zhí)行術前規(guī)劃，實現(xiàn)術中精確截骨，改變了傳統(tǒng)手術的模式。術前利用患者的影像數(shù)據(jù)對病變區(qū)域進行三維重建后，通過計算機模擬腫瘤的切除與重建，從而確定腫瘤切除的范圍及邊界，在此基礎上根據(jù)患者解剖結構的不同及手術的需要對導板進行設計。在腫瘤的切除中，可以根據(jù)腫瘤部位骨骼的特點設計與其貼附的截骨導板，在需要截骨的區(qū)域設計成凹槽樣結構，在實現(xiàn)術中精確定位的基礎上進行截骨。
我中心在以往的研究中評估了不同打印技術和材料制備的導板在術中應用的優(yōu)缺點，并與對照組進行了比較，發(fā)現(xiàn)3D打印導板的應用明顯縮短了手術時間，減少了術中透視次數(shù)，術后影像學評估腫瘤均完整切除并取得了良好的重建療效。Wang等研究了3D打印導板在膝關節(jié)周圍惡性骨腫瘤切除重建中的臨床價值，結果表明導板的應用明顯減少了術中出血量及截骨長度，降低了并發(fā)癥出現(xiàn)的風險，實現(xiàn)了長節(jié)段骨缺損的精確切除，并且提高了膝關節(jié)重建的穩(wěn)定性，有效改善了術后膝關節(jié)的功能恢復。Park等回顧性分析了12例用3D打印導板行保肢手術的患者，發(fā)現(xiàn)所有患者的切緣病理 活檢 均為陰性，最大誤差不超過3mm，使用3D打印導板成功實現(xiàn)了腫瘤的精確切除。3D打印導板輔助腫瘤切除取得了不錯的臨床療效，但是隨著截骨平面復雜性的增加，導致術中導板定位準確性下降，截骨誤差增大為重建帶來一定挑戰(zhàn)。因此，Wong等提出將計算機輔助導航技術與3D打印導板結合為保留關節(jié)的骨腫瘤手術提供了新的思路，術中計算機導航可為醫(yī)生提供實時的圖像反饋并驗證導板的位置，準確引導腫瘤切除，實現(xiàn)了關節(jié) 骨肉瘤的精準切除，并取得了優(yōu)異的術后功能恢復。我中心將導航技術聯(lián)合3D打印導板用于骨盆腫瘤切除術后髖臼的重建定位，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用既避免了單純使用導航技術的復雜程序，又避免了單獨使用導板造成的誤差，術后評估顯示髖臼位置良好，重建結果更接近生理性重建，患者功能恢復滿意。3D打印導板可以明顯提高手術效率，減少并發(fā)癥的發(fā)生率，聯(lián)合計算機輔助導航技術，可以進一步提高腫瘤切除的精準性，實現(xiàn)良好的術后重建效果。
3D打印假體及內(nèi)植物在個性化重建中的應用 對于骨腫瘤患者，尤其是惡性骨腫瘤患者，腫瘤切除后骨缺損的重建一直是外科醫(yī)生的挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)重建方式都存在著各自的限制。3D打印技術給我們提供了一種新的選擇，3D打印技術利用逆向工程學原理基于健側的正常解剖結構指導打印患側的骨缺損，同時在材料的強度、表面形態(tài)、重量等方面進行整體設計，從而設計并打印出與骨缺損形態(tài)相匹配并具有相應的力學強度的假體，重建腫瘤切除后的骨缺損。在設計最終確定之前，我們可以通過有限元分析輔助建模來測試假體結構是否能夠承受生理負荷并進行優(yōu)化設計，最大限度地減少對覆蓋軟組織的刺激、應力集中和應力屏蔽，同時減輕假體的重量，有助于周圍軟組織的長入，從而還原正常的解剖生理結構。為了達到即時和長期穩(wěn)定的目標，金屬3D打印可以生產(chǎn)具有復雜形狀和內(nèi)部多孔結構的植入物，其內(nèi)部結構可控制在微米級別，多孔結構可以促進假體與剩余骨接觸面的骨整合，促進早期骨長入，使假體擁有良好的機械生物學性能。
Zhao等報道了3D打印個性化假體在惡性腫瘤切除后的大段骨缺損中的重建應用，研究發(fā)現(xiàn)所有患者的假體－骨界面均發(fā)生了骨整合，假體的多孔結構為患者提供早期的生物穩(wěn)定性，患者均取得滿意的肢體功能。同時，我中心研發(fā)了3D打印假體復合帶血管腓骨及生物陶瓷技術，生物活性植入物的引入使假體內(nèi)部具有充足的血運，可以更好地實現(xiàn)患者早期的骨整合，減少了并發(fā)癥的出現(xiàn)，實現(xiàn)了下肢長節(jié)段負重骨缺損的生物重建。此外，為解決骨腫瘤切除后不規(guī)則骨缺損重建困難的問題，我中心將3D打印個性化假體首次應用到鎖骨、肩胛骨和髂骨的重建中，滿足了患者骨缺損形態(tài)和尺寸的精確匹配，為特殊部位的保肢手術提供了一種新的選擇。Xu等探討了3D打印個性化假體用于骨盆腫瘤切除術后重建的早期臨床療效，與傳統(tǒng)重建方式相比，3D打印組實現(xiàn)了更精準的腫瘤切除和假體匹配，減少了手術創(chuàng)傷，縮短了手術時間，促進了患者的術后功能恢復。
盡管3D打印假體在臨床實踐中取得了令人滿意的效果，但臨床上常用的3D打印植入物主要以鈦及其合金為主，鈦金屬假體存在重量重、邊緣軟組織切割及骨誘導能力較差等問題，影響了其在臨床的進一步使用，因此，研發(fā)更為合適的3D打印材料尤為重要。我中心嘗試了3D打印PEEK肩關節(jié)假體的臨床的應用，PEEK材料具有制備周期短、量輕和良好的軟組織生物相容性等特點，實現(xiàn)了良好的術后功能和外形恢復，但是PEEK材料的力學強度低于傳統(tǒng)鈦合金材料，不適用于負重骨區(qū)域的重建，隨著材料和制備工藝的提高，相信這一問題或將得到解決。我中心首次研發(fā)了3D打印個體化鉭金屬假體，并將其用于脊柱惡性腫瘤整塊切除后的缺損重建，患者術后功能恢復滿意，多孔鉭彈性模量與骨組織相似，且具有更好的骨長入、抗感染和生物相容性，有望解決骨科修復重建材料問題?？傊P者認為個性化假體的應用能實現(xiàn)患者骨缺損的精準重建，促進了早期假體－骨界面的整合，更有利于患者的功能恢復。
3D生物打印骨組織工程支架在骨腫瘤外科治療中的應用
惡性骨腫瘤術后面臨著腫瘤局部復發(fā)和轉移的風險。盡管目前3D打印技術在骨腫瘤手術中可以實現(xiàn)更精準的治療，但通過單純的手術干預仍然很難完全清除殘留的腫瘤細胞，往往需要術后的放化療治療。然而，術后化療和放療會導致嚴重的毒副作用，并且放化療會引起患者免疫力低下、感染、血供不足，影響骨缺損的愈合。因此，開發(fā)具有清除殘余癌細胞和骨缺損修復能力的雙功能的新型生物材料具有重要意義。3D打印組織工程支架以精確的逐層制造來組裝支架、生長因子和細胞，可以根據(jù)預先設計來滿足不同形狀和大小的骨缺損，同時其相互連接的大孔為細胞活動、營養(yǎng)物質(zhì)運輸和藥物遞送提供了足夠的空間，成為了研究者關注的熱點。
Long等設計了一種新型多功能PLGA/Mg復合支架用于骨肉瘤的術后治療，金屬鎂粒子在近紅外光的作用下通過光熱效應和腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)成功清除了殘余癌細胞，結合Mg和仿生多孔結構在成骨方面的獨特優(yōu)勢實現(xiàn)了出色的骨缺損修復效果。 Liu等報道了摻雜了元素的生物玻璃治療骨腫瘤的研究，Cu、Fe、Mn、Co等生物活性元素具有優(yōu)異的光熱效應和成骨分化能力，與傳統(tǒng)的納米光熱劑相比，生物活性元素誘導的功能支架具有更好的生物安全性和相容性，在體內(nèi)顯著抑制了腫瘤生長。 Dang等研發(fā)了一種多功能藥物緩釋支架，通過浸泡的方式將阿霉素、紫杉醇和 頭孢唑林 作為模型藥物成功負載到了3D打印MPCL多孔支架中，這種新型支架可以在手術中簡單地裝載特定劑量的藥物，用于防止腫瘤復發(fā)或者局部感染。
此外，我中心設計了一種新型多功能鎂涂層鈦合金支架，不僅具有成骨和促血管生成的作用，還可以通過Mg離子的釋放抑制骨肉瘤細胞的生長，有助于進一步實現(xiàn)鎂涂層鈦合金假體的臨床轉化。目前，已有大量的研究報道了用于骨缺損修復的組織工程支架，但是針對骨腫瘤治療的3D打印技術的研發(fā)和應用研究仍處于起步階段，仍然需要不斷的探索、尋找最合適的方法來解決真正的骨腫瘤治療。
小結與展望
3D打印技術的出現(xiàn)改變了傳統(tǒng)外科手術的方式，貫穿了骨腫瘤手術的始終，聯(lián)合圖像融合技術、計算機輔助導航和有限元分析等多種數(shù)字骨科技術的應用，成功實現(xiàn)了患者的精準化治療。然而，3D打印技術在臨床的應用只是近些年的事情，與傳統(tǒng)技術相比尚缺乏足夠的臨床樣本量來說明問題，同時面臨打印成本高、制造周期長、精度不足和組織模擬性差等問題。目前，臨床上應用的3D打印植入物的研究方向主要集中在如何實現(xiàn)更好的骨整合，而研發(fā)擁有抗腫瘤、抗感染、血管化等多功能性3D打印假體仍然有著巨大的前景。由于3D生物打印仍處于試驗階段，筆者認為在未來幾年里鈦及其合金的3D打印植入物仍然會占據(jù)臨床市場。相信隨著打印工藝和數(shù)字骨科技術的不斷進步，3D打印技術在臨床工作中必將有更加廣泛的應用前景。
來源：生物骨科材料與臨床研究2022年06月第19卷第3期
